CBX3 обеспечивает устойчивость к ферроптозу при метастазировании через кровь

Аннотация (Abstract)

Механизмы выживания циркулирующих опухолевых клеток (ЦОК) остаются плохо изученными, несмотря на то что эти редкие популяции клеток путешествуют по кровотоку и колонизируют отдалённые органы, включая мозг. С использованием одно-клеточного RNA-секвенирования микрофлюидически обогащённых ЦОК и соответствующих пациенту клеток метастатических опухолей лёгочного аденокарциномы (LUAD) выявлено селективное повышение экспрессии генов, связанных с ферроптозом, именно в ЦОК.

Злокачественность ЦОК подтверждена через сравнительный анализ геномной нестабильности и вариаций числа копий (CNV) с использованием транскриптомного и всего экзомного секвенирования. Среди факторов транскрипции, повышенных в ЦОК, Chromobox 3 (CBX3) был главным кандидатом и коррелировал с экспрессией GPX4. Функционально CBX3 взаимодействовал с EP300, защищая ЦОК от ферроптоза через повышение экспрессии GPX4.

Генетическое подавление CBX3 индуцировало ферроптоз и значительно снижало выживаемость и инвазивность опухолевых клеток в двух независимых моделях рака. Напротив, сверхэкспрессия CBX3 способствовала росту, миграции и инвазии опухоли in vitro, а также метастатическому прогрессированию in vivo. Клинически экспрессия CBX3 значительно коррелировала со стадией TNM и прогнозировала как безрецидивный интервал, так и общую выживаемость у пациентов с LUAD. В перспективной когорте пациентов с LUAD и меланомой ЦОК, ко-экспрессирующие CBX3 и GPX4, были избирательно повышены в крови метастатических случаев по сравнению с неметастатической группой, подчеркивая клиническую связь между устойчивыми к ферроптозу ЦОК и прогрессией метастазов.